I däggdjursceller måste både normala celler och maligna prolifererande celler erhållasessentiella aminosyror (EAA)för att upprätthålla normala livsaktiviteter. Essentiella aminosyror (metionin, valin, lysin, isoleucin, fenylalanin, leucin, treonin, histidin) är inte bara proteiner, lipider, nukleinsyror och andra biologiska makromolekyler Syntesen ger" råvaror" och kan också fungera som en signalmolekyl för att inducera aktiveringen av mTOR -vägen.
Jämfört med normala celler visar tumörceller ofta det viktiga inslaget i att ta upp en stor mängd essentiella aminosyror. Emellertid är den molekylära mekanismen för den onormala metabolismen av essentiella aminosyror fortfarande oklar.
Den 26 december publicerade forskargruppen för professor Qing Guoliang från Medical Research Institute vid Wuhan University online forskningsresultat med titeln" Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis" i cellrapporter. Forskningen rapporterade om Myc -SLC7A5/SLC43A1 positiv feedback loop omprogrammerar den molekylära mekanismen för essentiell aminosyrametabolism för att främja malign utveckling av tumörer. Denna studie avslöjar inte bara en ny mekanism genom vilken metaboliska avvikelser främjar tumörgenes och utveckling, utan ger också ett potentiellt mål för behandling av patienter med tumörer med högt MYC -uttryck.
MYC är ett viktigt protein i regleringen av tumörmetabolism. I denna studie bevisade forskarna först att onkoproteinet MYC är en viktig transkriptionell regulator som aktiverar upptag av essentiella aminosyror av tumörceller. Så hur regleras MYC?
Många tidigare studier har visat att många SLC-familjemedlemsproteiner (såsom SLC7A5/A8, SLC43A1/A2, SLC6A14, SLCA1-A11 och andra aminosyratransportörer) är involverade i att reglera intaget av essentiella aminosyror. Med ovanstående information är det uppenbart att fråga om MYC reglerar ovannämnda SLC-familjeproteiner. Ytterligare forskning visade att MYC reglerar uttrycket av SLC7A5 och SLC43A1 genom direkt aktivering och bildar en MYC-SLC7A5/SLC43A1 positiv återkopplingsslinga, som förbättrar upptag av essentiella aminosyror av tumörceller och hämmar GCN2-eIF2α-ATF4-stressvägen. Därefter aktiverar det selektivt proteinoversättningen av viktiga cancerfrämjande gener som Myc, Bcl2, Cyclin D1 och främjar slutligen den maligna utvecklingen av tumörer (nedan).
Den kontinuerliga aktiveringen av denna slinga säkerställer inte bara intaget av essentiella aminosyror, utan också kaskader hela det transkriptionella regleringsnätverket som förmedlas av Myc för att främja metabolisk omprogrammering av viktiga näringsämnen som glukos, glutamin, nukleotider och fettsyror. Att störa funktionen hos SLC7A5/SLC43A1 kan avbryta denna positiva återkopplingssignalslinga, få uttrycket för Myc, Bcl2 och Cyclin D1 att minska i tumörmodeller in vivo och in vitro och selektivt inducera apoptos av tumörceller som överuttrycker Myc. Resultaten ovan tyder på att den monoklonala antikroppen riktad mot SLC7A5/SLC43A1 kan användas som en potentiell behandling för patienter med tumörer med högt MYC -uttryck.
Det rapporteras att professor Qing Guoliang och professor Liu Hudan vid Medical Research Institute vid Wuhan University är motsvarande författare till uppsatsen, och doktoranden Yue Ming är den första författaren till uppsatsen.